从数量创新走向机制创新，中国农药正在进入原创突破的关键转折期。

过去50年，农药创新的竞争，本质上是一场“化学空间”的竞争。谁能发现新的结构，谁能优化新的骨架，谁就可能创造下一个重磅产品。

但今天，这条道路正在接近瓶颈。全球农化产业正在进入一个新的阶段：未来真正稀缺的，不是更多分子，而是更多未知。

一个新的靶点。一种新的作用机制。一个能够改变抗性管理格局的生物学答案。

而未来50年的竞争，可能不再只是化学空间的竞争，而是生物学未知空间的竞争。

01 21个ISO通用名之后：一个值得被重新审视的数据

2025年，全球农药行业出现了一个极具象征意义的数据节点。

根据公开统计，当年ISO批准及临时批准的农药英文通用名中，中国企业相关申请占据较高比例，其中21个涉及中国企业，占比超过75%。个别企业一年内获得多项通用名，在全球农化研发史上并不多见。从数量上看，中国已经成为全球新农药名称增长最快的来源之一。

这背后体现的是中国企业在化学设计、工艺开发、规模筛选和国际登记能力方面的大幅提升。

但与此同时，一个更值得关注的问题正在出现：新分子数量快速增加，并不意味着新作用机制同步增加。

事实上，当前全球农药创新真正稀缺的资源，并不是更多化合物，而是：未被利用的新靶点，全新的生物调控机制，能够突破现有抗性体系的新作用方式。

过去几十年的成功农药，大多来自少数几个关键机制空间：

❖ 阿维菌素类（avermectins）打开了大环内酯类杀虫剂时代；

❖ 新烟碱类（neonicotinoids）改变了昆虫神经靶向策略；

❖ HPPD抑制剂重新定义了玉米田杂草管理；

❖ SDHI类杀菌剂重新激活了呼吸作用靶点。

真正改变产业格局的，从来不是增加一个产品，而是打开一个新的机制空间。

而今天的问题是：下一个能够打开新机制空间的“阿维菌素式突破”在哪里？

02 从ISO通用名到全球商业化：一个需要被正视的鸿沟

ISO通用名的集中出现，是中国农药创新从“仿制与工艺优化”走向“分子创新”的重要标志，但它并不等同于完成了从“数量”到“质量”的跃迁。

欧美原创农药之所以能走完全程，靠的不是发现速度，而是一套成熟运转的全球应用开发体系——多气候带的田间试验网络、与农艺和抗性管理深度绑定的应用设计、长达10年以上的生命周期管理能力。而中国原创面临的真正挑战，不在于“有没有创新能力”，而在于能否在未来10年以上持续构建并承载这套体系。

日本北里大学大村智纪念研究所的君岛葵（Aoi Kimishima） 凭借其在微生物农药先导化合物发现领域的系统性创新成果，获得日本农药科学学会青年科学家奖（Young Scientist Award）。她在获奖后发表的综述《The discovery of pesticide lead compounds from microbial secondary metabolites》中，系统总结了近年来围绕微生物天然产物挖掘的新策略，为回答“未来农药创新如何寻找未知机制”这一问题提供了一个值得关注的方向。

从方法学角度看，君岛团队展示了一条新路径：通过激活微生物沉默代谢潜能和提高筛选灵敏度，扩大未知农药先导发现的可能性。 他们的核心贡献不是直接发现了一个新的商业化农药，而是建立了一套提高未知先导化合物发现概率的方法体系。

03 从工程创新到生物学创新：中国需要跨越的下一道门槛

在理解君岛团队工作的意义之前，有必要先回答一个问题：为什么过去中国较少出现“阿维菌素式”的原创突破？

这并不是因为中国科学家缺少创造力。更深层的原因在于：过去30年的产业路径，使中国农化创新更多集中在已知靶点、已知骨架和成熟开发路径上的优化突破——这是一种高度工程化的创新模式。这更多反映的是产业发展阶段和研发体系选择，而不是科研能力不足。

这种创新模式并不是“低水平”创新。恰恰相反，它是在产业追赶阶段最有效、最理性的路径选择——用最低的成本、最快的速度，在已有技术框架内实现能力最大化。

阿维菌素代表的是农药创新历史上的另一种范式：从自然资源中发现未知分子，从生物活性追踪作用机制，再由新机制打开新的产业空间。

两者不是简单的技术高低之分，而是研发范式的差异。

中国在过去30年积累了全球领先的化学合成、工艺放大和成本控制能力，这些能力在仿制药和创新分子开发时代都构筑了强大的竞争力。但要产生“下一个阿维菌素式突破”，需要的不是在同一逻辑上继续优化，而是换一套逻辑重新出发。

这正是君岛团队研究具有特殊意义的原因——它展示的是一种从“未知生物学”出发的研发范式。

04 从阿维菌素到今天：一个诺奖级的发现，与一个至今未解的难题

要理解君岛团队工作的价值，需要先回到一个传奇故事。

1980年代，日本科学家大村智（Satoshi Ōmura） 从土壤样本中分离出一株放线菌，从中发现了阿维菌素（abamectin）。这种物质后来成为农业史上最成功的杀虫剂之一，其衍生物伊维菌素（ivermectin）更在人类医学上挽救了数以亿计饱受河盲症和淋巴丝虫病折磨的患者。大村智因此荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。

阿维菌素的成功证明了一件事：微生物是农药创新的天然宝库。

但问题也随之而来：既然微生物曾经贡献了如此伟大的农药，为什么今天越来越难找到新的阿维菌素？

05 沉睡的“生产线”：为什么传统筛选失效了？

问题不在微生物本身，而在于我们筛选它们的方式。

现代基因组测序揭示了一个事实：丝状真菌和放线菌的基因组中，编码次级代谢产物生物合成途径的基因簇数量，远大于实际检测到的代谢产物数量。大量次级代谢基因簇处于沉默状态，其中，相当比例在常规培养条件下无法表达。

通俗地说，微生物拥有一个庞大的“化学武器库”，但很多生产线默认处于关闭状态。过去，科学家“等待微生物自己生产”——但常规实验室条件下，大多数基因簇根本不表达。

君岛葵换了一个思路：既然等不来，那就主动唤醒。

06 第一把钥匙：给真菌装上“总开关”

君岛团队的核心工具是一个叫 laeA 的基因。LaeA是一种参与表观遗传调控的次级代谢调节因子。功能上，它类似于一个“总开关”——通过改变染色质结构，可以同时激活多个生物合成基因簇的转录。

团队将laeA导入了多个属的丝状真菌，构建了超过100株的转化子文库。在所构建的丝状真菌转化子体系中，约77%的转化株表现出明显的次级代谢产物谱变化——新化合物出现了，已有产物的产量也大幅提升。

两种代表性化合物产量直接翻了10倍以上。

传统方法是在废弃工厂里翻找库存，君岛的方法则是重新启动了停产的生产线。

07 第二把钥匙：给酵母“拆围墙”，让微弱信号不再漏网

化合物库建立起来之后，需要快速、准确地测试它们的活性。

传统筛选使用酿酒酵母或裂殖酵母作为测试模型。但酵母细胞表面的ATP结合盒转运蛋白会主动把外来的化合物排出细胞外。

君岛团队采取了一个看似简单但极为有效的策略：构建药物超敏裂殖酵母菌株，敲除酵母中负责药物外排的关键基因。改造后的酵母对化合物敏感度急剧上升，筛选阳性率比传统方法提高了3～6倍。

利用这套平台，团队鉴定出 MS-347a——这个化合物最初是因抑制肌球蛋白轻链激酶而被报道的，从未被当作农药候选物研究过。但在超敏酵母中，它表现出了强效的抗真菌活性，对稻瘟病菌（Pyricularia oryzae）等多种植物病原真菌同样有效。盆栽试验中，MS-347a的保护效果与现有商品化杀菌剂相当。

一个原本与农药无关的化合物，被重新“打捞”出来，成为了杀菌候选物。

08 第三把钥匙：家蚕成为发现新杀虫靶点的“侦察兵”

寻找新杀虫剂还面临另一个瓶颈：主要鳞翅目害虫本身对药物极不敏感，直接在它们身上做筛选需要高浓度、高成本、低通量。

君岛团队的替代方案是：一龄家蚕幼虫。家蚕对杀虫剂的敏感度远超农业主要害虫，且体型小、易饲养、适合大规模筛选。

这套系统从天然产物库中钓出了 borrelidin（硼瑞菌素） ，杀虫活性强劲。后续靶点鉴定确认：borrelidin作用于苏氨酰-tRNA合成酶（threonyl-tRNA synthetase, ThrRS） ——一个从未被任何商品化杀虫剂使用过的全新靶点。

09 新农药创新正在进入“生物发现时代”

君岛团队的系统性贡献，在于将两件事结合起来：用基因工程手段激活沉默的生物合成途径，用高灵敏生物模型捕捉被传统方法遗漏的活性信号。

这构成了一个从微生物资源到农药先导发现的平台化路径——不是碰运气，而是可复制、可扩展的范式。这套方法论的核心启示在于：不是没有新化合物，而是传统方法“看”不到它们。药物超敏酵母将阳性率提高3～6倍——这意味着同样的微生物资源，在新平台下能产出数倍的候选物。

当然，从先导化合物到商业化农药之间，仍需要经过毒理、安全性、环境行为、登记和产业化等长期验证。君岛团队的工作，核心是解决了“如何提高发现概率”这一前端问题。

10 中国农药创新当前最大的变化

中国农药创新当前最重要的变化，不是已经进入第三阶段，而是第一次具备了进入第三阶段的产业基础。

过去：没有足够的研发资源，没有持续的资本投入，没有系统化的国际登记能力；现在：头部企业研发投入持续增长，大规模化学库和筛选平台已经建成，全球登记经验正在积累。

所以核心问题变成了：不是能不能创新，而是创新的起点是否需要前移。

中国农化产业正在经历一个清晰的阶段转换：

❖ 第一阶段（全球领先） ：工艺优化、规模制造、成本竞争——这是中国已经建立的优势区间。

❖ 第二阶段（快速提升） ：新结构、新用途、me-better创新——中国头部企业正在这一阶段快速积累能力。

❖ 第三阶段（正在突破） ：新靶点、新MOA、生物学原创——这是中国农药创新真正需要攻克的下一道门槛。

当前中国农药产业最大的战略风险，不是没有创新，而是在第二阶段取得成功后，是否能够及时进入第三阶段。

未来10年，中国真正需要突破的是第三阶段。

而第三阶段的核心，不是简单增加筛选数量，而是建立“发现未知”的科研体系，包括：微生物基因组挖掘、沉默基因簇激活、合成生物学重构、新型生物筛选模型、AI辅助靶点发现。

中国农药产业过去解决的是“如何更快、更低成本地创造分子”；未来需要解决的是“如何更早地发现未知机制”。

过去的农药创新，本质上是在已有化学空间中寻找最优解。未来的农药创新，则需要进入未知生物空间寻找新答案。这意味着研发模式正在发生改变：

❖ 过去：化学家设计分子→合成→筛选；

❖ 未来：发现生物机制→挖掘天然产物→重构分子→优化应用。

竞争的起点正在从实验室反应釜，向基因组、细胞和生态系统前移。

11 对中国农化产业的启示

中国拥有几个明显优势：

丰富的微生物资源。中国拥有全球最大的生态多样性之一，从土壤、植物内生菌到极端环境微生物，都蕴藏着巨大的化学空间。

强大的工程化能力。基因编辑、发酵工程、生物制造，这些领域中国已经具备产业基础。

庞大的农业应用场景。 新机制产品最终需要农业验证，而中国拥有全球最丰富的作物体系和应用环境。

但目前最大的短板仍然是：如何把资源变成先导化合物，把先导化合物变成全球产品。

君岛团队的研究提醒我们：微生物天然产物并没有“挖完”，它只是在等待新的技术来重新打开。

而中国农药创新的下一阶段，也许同样需要从“发现更多分子”，走向“发现更多未知”。

12 结语：未来十年，回答一个问题

未来10年，中国农药产业真正需要回答的问题，不是“我们还能发现多少个新分子？”

而是：我们能否发现一个过去世界没有发现过的生物学机制？

因为只有新的机制，才能创造新的产业空间；只有新的产业空间，才能诞生真正意义上的全球原创产品。

中国农药创新真正值得期待的突破，不是下一年再增加几个ISO通用名。而是在未来10年内诞生第一个由中国发现、拥有全新作用机制、经过全球农业验证的新农药。

那一天，中国农药产业才真正完成从“制造能力领先”到“创新能力领先”的跨越。

下一个改变产业格局的农药创新，不会只来自反应釜里的结构优化。

它可能来自一块土壤、一株微生物、一个沉睡的基因簇，以及一套能够打开未知世界的新技术体系。